Die physiologische Relevanz von ADAM17 in der Darmkarzinogenere

Die physiologische Bedeutung von ADAM17 besteht in der irreversiblen proteolytischen Regulation von wichtigen Signalwegen wie dem EGFR Signalweg, wobei ADAM17 für die proteolytische Freisetzung von löslichen ErbB-Liganden wie Amphiregulin (AREG) verantwortlich ist. Lösliche EGFR Liganden binden an Rezeptoren der ErbB Rezeptor Tyrosinkinasefamilie, woraufhin sich Homo- oder Heterodimere der ErbB Rezeptoren bilden, welche durch Phosphorylierung aktiviert werden und intrazellulär u.a. Proliferationssignale weiterleiten. Die Expression von ADAM17, AREG und EGFR ist in Tumoren erhöht, was sich physiologisch durch signifikant verstärkte proteolytische Freisetzung von AREG auf intestinalen Epithelzellen äußert. Im Verlauf dieser Arbeit ließ sich dies in vitro bei humanen Kolorektalzelllinien, ex vivo in murinen 3D Organoidzellkulturen und in vivo in Gewebelysaten und Kolonkulturen von ADAM17 defizienten hypomorphen ADAM17ex/ex Mäusen zeigen. Um die pathophysiologische Relevanz von ADAM17 während der Darmkarzinogenese zu bestimmen, wurde im Rahmen dieser Arbeit zum einen ein entzündungsbasiertes Kolitis assoziiertes Darmkrebsmodell und zum anderen ein genetisch prädispositioniertes Modell mit hypomorphen ApcMin/+ ADAM17ex/ex Mäusen etabliert und analysiert. Die Mutation im Adenomatous polyposis coli (Apc) Gen hat eine Dysregulation des Wnt-Signalwegs zur Folge, was zur spontanen Entwicklung einer Vielzahl intestinaler Neoplasien führt. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die ADAM17 Defizienz im CAC Mausmodell zu einer signifikant erhöhten Ausbildung von Karzinomen, assoziiert mit verstärkten Entzündungsmerkmalen, im Kolon führt. Bemerkenswerterweise zeigen die genetisch prädispositionierten ApcMin/+ Mäuse bei ADAM17 Defizienz eine signifikant reduzierte Tumoranzahl und verminderte Zellproliferation, die einheitlich geringgradigen Dysplasien entsprechen.One of the physiological roles of ADAM17 is the proteolytic regulation of important pathways like the EGFR (epidermal growth factor receptor) pathway. ADAM17 cleaves membrane bound ErbB (erythroblastosis oncogene B) ligands such as Amphiregulin (AREG). The soluble ligands bind to receptors of the ErbB receptor tyrosine kinase family and trigger phosphorylation of both homo- or heterodimers of the ErbB receptors. Phosphorylation of ErbB receptors has been shown to activate intracellular signals such as proliferation. Expression and activation of ADAM17, AREG and EGFR is highly upregulated during tumorigenesis, which leads to increased shedding of AREG on intestinal epithelial cells as presented in this thesis. This effect was shown in vitro using human colorectal cancer cells, ex vivo in an established 3D murine organoid culture system and in vivo using tissue lysates and colon cultures from ADAM17 deficent hypomorphic ADAM17ex/ex mice. To identify the pathophysiological relevance of the previous results, the effect of ADAM17 deficiency on tumor formation was investigated in vivo in murine colitis associated cancer (CAC) as a model for inflammation associated colorectal cancer. Further a genetically predisposed colorectal cancer model was chosen, whereby ApcMin/+ mice crossbred with hypomorphic ADAM17ex/ex mice were generated and evaluated in this work. The mutated Adenomatous polyposis coli (Apc) gene results in dysregulation of the Wnt signaling pathway, which leads to a spontaneous development of multiple intestinal neoplasia (Min) in this mouse model. In summary, tumor formation is altered in ADAM17 deficiency CAC mouse model and hypomorphic ADAM17ex/ex mice developed higher numbers of carcinoma coupled with increased intestinal inflammation. Remarkably, the genetically predisposed ApcMin/+ mice deficient for ADAM17 showed a significantly reduced tumor number, diminished cell proliferation and low grade dysplasi

An ultrasensitive sorting mechanism for EGF receptor endocytosis

Background The EGF receptor has been shown to internalize via clathrin-independent endocytosis (CIE) in a ligand concentration dependent manner. From a modeling point of view, this resembles an ultrasensitive response, which is the ability of signaling networks to suppress a response for low input values and to increase to a pre-defined level for inputs exceeding a certain threshold. Several mechanisms to generate this behaviour have been described theoretically, the underlying assumptions of which, however, have not been experimentally demonstrated for the EGF receptor internalization network. Results Here, we present a mathematical model of receptor sorting into alternative pathways that explains the EGF-concentration dependent response of CIE. The described mechanism involves a saturation effect of the dominant clathrin-dependent endocytosis pathway and implies distinct steady-states into which the system is forced for low vs high EGF stimulations. The model is minimal since no experimentally unjustified reactions or parameter assumptions are imposed. We demonstrate the robustness of the sorting effect for large parameter variations and give an analytic derivation for alternative steady-states that are reached. Further, we describe extensibility of the model to more than two pathways which might play a role in contexts other than receptor internalization. Conclusions Our main result is that a scenario where different endocytosis routes consume the same form of receptor corroborates the observation of a clear-cut, stimulus dependent sorting. This is especially important since a receptor modification discriminating between the pathways has not been found. The model is not restricted to EGF receptor internalization and might account for ultrasensitivity in other cellular contexts

"Tagesstrukturen bei Asylsuchenden (Bescheinigung N und Aufenthaltsbewilligung F): Tagesstrukturen zur Überwindung von Sprach- und Kulturbarrieren und Erreichen ganzheitlicher Gesundheit für Asylsuchende"

Die vorliegende Bachelorarbeit befasst sich mit Beschäftigungsprogrammen für Asylsu-chende (N-Bescheinigung und Aufenthaltsbewilligung F). Es wurden drei Interviews mit Führungspersonen in Institutionen im Bereich der Beschäftigung gemacht. Durch diese In-terviews konnten sowohl eigene Meinungen und Erfahrungen der interviewten Personen als auch Gesetzmässigkeiten aufgedeckt werden. Das Ziel dieser Bachelorarbeit besteht darin, den Sinn von Beschäftigungsprogrammen für Asylsuchende (N-Bescheinigung und Aufenthaltsbewilligung F) aufzuzeigen und zu ver-deutlichen, was diese Beschäftigungsprogramme den Asylsuchenden bringen können. Im theoretischen Teil wird zuerst auf die Asylthematik im Rahmen des Asylverfahrens einge-gangen, damit der Leser einen Überblick über die Rahmenbedingungen erhält. Danach wird die Thematik von Beschäftigungsprogrammen aufgegriffen. Später wird die Einbindung in die Gesellschaft von mehreren Seiten beleuchtet. Schliesslich folgt noch die Zerlegung der ganzheitlichen Gesundheit wie auch des Konzepts der Salutogenese. Im darauffolgenden Forschungsteil wird zuerst die angewandte Methode erklärt, bevor die erhobenen Daten der Interviews analysiert werden. Im Fokus steht die Frage nach dem Zusammenhang zwischen Beschäftigungsprogrammen, Integration und ganzheitlicher Ge-sundheit. Die Schlussfolgerungen dieser Bachelorarbeit zeigen die Relevanz von Beschäftigungspro-grammen für Asylsuchende (N-Bescheinigung und Aufenthaltsbewilligung F) auf. Weiter erläutern sie einige Wirkungen von Beschäftigungsprogrammen auf die Gesundheit wie auch auf die Integration. Abgerundet wird diese Arbeit schliesslich mit Handlungsvorschlä-gen für die Soziale Arbeit

Managing Diversity in virtuellen Teams – didaktische Strategien zur Unterstützung eines wertschätzenden Umgangs mit kultureller Vielfalt

Der Beitrag geht von der Idee aus, dass Unterschiedlichkeit von Menschen für die Gemeinschaft nicht nur Probleme schafft, sondern ein positives Potential in sich trägt. Dies entspricht der Grundannahme eines Management-Ansatzes, der in den letzten Jahren in der nordamerikanischen Wirtschaft zur Personalführung unter dem Schlagwort "Managing Diversity" entwickelt wurde. In dem Beitrag wird diese grundlegende Idee auf die Zusammenarbeit in interkulturellen virtuellen Teams angewandt. Dabei wird auf Erfahrungen zurückgegriffen, die in standortübergreifenden Lehrveranstaltungen für Studierende unterschiedlicher Fachkulturen und z.T. auch unterschiedlicher Muttersprachen gesammelt wurden. Es werden erste Hypothesen zu didaktischen Strategien der Unterstützung eines wertschätzenden Umgangs mit kultureller Vielfalt in studentischen virtuellen Teams präsentiert. (Der Artikel erscheint vorraussichtlich im Februar 2005 in: Beneke, Jürgen; Jarman, Francis: Interkulturalität in Wissenschaft und Praxis. Schriftenreihe der Universitätsbibliothek Hildesheim

An Early Reduction in Treg Cells Correlates with Enhanced Local Inflammation in Cutaneous Leishmaniasis in CCR6-Deficient Mice

Resistance to Leishmania major infection is dependent on the development of a cell-mediated Th1 immune response in resistant C57BL/6 mice whereas Th2-prone BALB/c mice develop non-healing lesions after infection. The chemokine receptor CCR6 is shared by anti-inflammatory regulatory T cells and pro-inflammatory Th17 cells. In a recent study we showed that C57BL/6 mice deficient in CCR6 exhibited enhanced footpad swelling and impaired T helper cell migration indicated by reduced recruitment of total T helper cells into the skin after infection and a reduced delayed type hypersensitivity reaction. Based on these findings we tested whether the lack of CCR6 alters Treg or Th17 cell responses during the course of Leishmania major infection. When we analyzed T cell subsets in the lymph nodes of CCR6-deficient mice, Th17 cell numbers were not different. However, reduced numbers of Treg cells paralleled with a stronger IFNγ response. Furthermore, the early increase in IFNγ-producing cells correlated with increased local tissue inflammation at later time points. Our data indicate an important role of CCR6 for Treg cells and a redundant role for Th17 cells in a Th1 cell-driven anti-parasitic immune response against Leishmania major parasites in resistant C57BL/6 mice

Climate model and proxy data constraints on ocean warming across the Paleocene-Eocene Thermal Maximum

Constraining the greenhouse gas forcing, climatic warming and estimates of climate sensitivity across ancient large transient warming events is a major challenge to the palaeoclimate research community. Here we provide a new compilation and synthesis of the available marine proxy temperature data across the largest of these hyperthermals, the Paleocene-Eocene Thermal Maximum (PETM). This includes the application of consistent temperature calibrations to all data, including the most recent set of calibrations for archaeal lipid-derived palaeothermometry. This compilation provides the basis for an informed discussion of the likely range of PETM warming, the biases present in the existing record and an initial assessment of the geographical pattern of PETM ocean warming. To aid interpretation of the geographic variability of the proxy-derived estimates of PETM warming, we present a comparison of this data with the patterns of warming produced by high pCO2 simulations of Eocene climates using the Hadley Centre atmosphere-ocean general circulation model (AOGCM) HadCM3L. On the basis of this comparison and taking into account the patterns of intermediate-water warming we estimate that the global mean surface temperature anomaly for the PETM is within the range of 4 to 5°C